Cell Rep︱新研究揭示下丘脑神经元钙稳态调控分子在肥胖形成中的作用
撰文︱尹凯莉，张 果
责编︱王思珍
当前，肥胖已成为全球性的公共卫生问题，其发生的原因亟待阐明。中枢神经系统，特别是下丘脑，与动物的能量平衡调控关系密切。下丘脑中的神经元亚群，包括产生刺鼠相关肽（Agouti-related peptide，AgRP）的神经元都与此过程有关[1, 2]。另一方面，维持细胞内钙离子的稳态是细胞行使正常功能所必需的[3-5]，而钙库操纵的钙内流（Store-operated calcium entry，SOCE）[6]在其中起着关键的作用。既往研究显示SOCE的失调与免疫、心血管和中枢神经系统疾病密切相关[7]。然而，神经元，特别是下丘脑神经元中的SOCE在肥胖形成中的作用仍未明确。
近日，华中科技大学的张果教授团队、吕义晟教授团队等联合在Cell Reports杂志发表了题为“Deficiency of ER Ca2+ sensor STIM1 in AgRP neurons confers protection against dietary obesity”的研究论文。利用实验动物模型，该团队发现下丘脑神经元内钙离子浓度的失调与系统性营养水平密切相关；在中枢神经系统内抑制SOCE，或者抑制AgRP神经元内的钙离子感应分子Stim1（Stromal interacting molecule 1），可有效抵抗高脂食物饲养引起的肥胖。该研究揭示了营养性肥胖形成的一个新的机制。
下丘脑在能量平衡和肥胖发展中起着关键作用。那么，首先，SOCE的钙离子感应分子Stim1是否表达于下丘脑？以及SOCE的抑制是否影响小鼠营养性肥胖的发展？该团队的研究表明，在小鼠中枢神经系统内给予SOCE抑制剂，可明显缓解高脂食物饲养引起的体重的过度增加，提示中枢SOCE在肥胖形成中可能有重要的作用。另外，已知Stim1是内质网钙离子的关键感应分子。该团队发现，Stim1蛋白表达于小鼠下丘脑AgRP神经元中，且Stim1基因的缺失减弱了过夜禁食引起的AgRP神经元内的Ca2+浓度的增加（图1）。
图1 缺失Stim1减弱过夜禁食引起的AgRP神经元内Ca2+浓度的增加
（图源：Zhuo Chen, et al., Cell Reports, 2021）
基于上述结果，该团队进一步研究了AgRP神经元Stim1在膳食诱导的肥胖中的作用。结果显示，破坏AgRP神经元中的Stim1，能够使小鼠对高脂食物诱导的肥胖产生抵抗，并缓解肥胖相关的糖脂代谢异常（图2）。反之，在正常体重小鼠的AgRP神经元中活化Stim1，会导致动物出现肥胖样表型，包括体重和体脂重的过度增加，以及糖耐量受损等。
图2 AgRP神经元缺失Stim1使小鼠对营养性肥胖及相关合并症产生抵抗
（图源：Zhuo Chen, et al., Cell Reports, 2021）
图3 SOCE和Stim1调节神经元中多肽的合成
（图源：Zhuo Chen, et al., Cell Reports, 2021）
下丘脑内质网应激在营养性肥胖的形成中起着重要作用[8]。蛋白质的过量合成，尤其是随后的未折叠或错误折叠的蛋白质的积累，会诱发内质网应激反应[9]。同时，Stim1和核糖体都定位于内质网。那么，接下来，SOCE或Stim1是否会影响特定的翻译机制，从而影响肥胖的形成和发展。该团队的研究显示，SOCE及Stim1可调控神经元中核糖体蛋白mRNA和rRNA的表达，从而实现对RNA翻译的调控（图3）；抑制SOCE能够活化Oas3（2′,5′-Oligoadenylate synthetase 3）-RNase L信号通路。最后，利用病毒介导的基因操纵方法上调AgRP神经元中的Oas3，能够使小鼠对高脂食物诱导的肥胖产生明显的抵抗（图4）。反过来，抑制AgRP神经元中RNase L的活性，则能够显著减弱Stim1敲除的减肥作用（图4）。
图4 在AgRP神经元中过表达Oas3能够抵抗膳食诱导的肥胖；抑制AgRP神经元中RNase L则消除ASKO（AgRP, Stim1 Knockout）的减肥作用
（图源：Zhuo Chen, et al., Cell Reports, 2021）
图5 工作总结图: 下丘脑AgRP神经元中的Stim1-Oas3信号传导通路在小鼠营养性肥胖形成中的作用
（图源：Zhuo Chen, et al., Cell Reports, 2021）
总之，以上结果表明，下丘脑AgRP神经元中的Stim1-Oas3信号传导通路与营养性肥胖及其相关的代谢紊乱关系密切（图5）；抑制中枢神经系统中的SOCE可以产生类似的作用，提示靶向中枢神经系统，包括AgRP神经元中的SOCE，可能是一种有效的减肥方法。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109868
北京师范大学王友军教授、南京医科大学李聚学教授和深圳第二人民医院汤弋哲研究员为该研究提供了大力支持。该研究得到了国家自然科学基金委等单位的资助。
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参考文献（上下滑动查看）
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制版︱王思珍
本文完